“O Fantástico Homem-Aranha” conta a história de Peter Parker (Andrew Garfield), um rapaz que foi abandonado pelos seus pais enquanto criança e que foi criado pelo seu tio Ben (Martin Sheen) e pela tia May (Sally Field). Como a maioria dos adolescentes, Peter tenta descobrir a sua própria identidade e procura também encontrar o seu caminho junto da sua primeira grande paixão: Gwen Stacy (Emma Stone), com quem partilha o amor, o compromisso e alguns segredos. Quando Peter descobre uma misteriosa mala que pertencia ao seu pai, inicia uma busca para tentar compreender o seu desaparecimento, que o leva directamente à Oscorp e ao laboratório do Doutor Curt Connors (Rhys Ifans), o ex-sócio do pai. Como Homem-Aranha, Peter irá entrar em colisão com o alter ego de Connors, The Lizard. Fazendo uso dos seus super-poderes, Peter terá que tomar decisões que irão mudar a sua vida e que irão torná-lo num verdadeiro herói.